Josh Radnor trong vai Ted Mosby: Là một giáo sư kiến trúc và là nhân vật trọng tâm của loạt phim. Ted chuyển đến New York cùng với những người bạn thân là Marshall và Lily sau khi tốt nghiệp trường đại học Wesleyan University. Ở New York, anh gặp Barney (người mà anh ấy gặp trong phòng vệ sinh của quán MacLaren's) và Robin, người trở thành một phần của nhóm. Anh cố bày tỏ tình yêu với người phụ nữ của đời mình, nhưng đều thất bại. Anh là một fan lớn của Star Wars và thỉnh thoảng được nhắc đến trong phim. Ted xuất thân từ Shaker Heights, Ohio, nhưng anh ấy coi mình như là một người New York chính cống, luôn thể hiện lòng căm ghét đối với thành phố bên cạnh New Jersey. Anh ấy gặp tình yêu của đời mình trong tập cuối mùa thứ 9.
Bob Saget (lồng tiếng) trong vai Ted Mosby tương lai kể lại với những đứa con của anh ấy trong năm 2030 về việc cách mà anh ấy gặp mẹ của chúng.
Cobie Smulders trong vai Robin Scherbatsky: Là nữ phóng viên và người yêu cũ của Ted. Robin di cư sang Mỹ từ Canada để có một chân công việc trong đài phát thanh và gặp Ted tại quán MacLaren's. Dù mối quan hệ của cô với Ted không thành, họ vẫn tiếp tục là những người bạn thân. Nguồn gốc là người Canada của cô là một cái cớ của những lời trêu chọc từ những người bạn của cô, đặc biệt là Barney. Cô hay hút xì gà và uống rượu Scotch, khiến Barney có tình cảm dành cho cô. Barney và cô đã hẹn hò quyết định tiến tới hôn nhân, tuy nhiên họ li hôn sau một thời gian ngắn. Trong mùa thứ 2 có một điều được tiết lộ rằng, khi còn là một thiếu niên, cô từng là một ngôi sao nhạc Pop dưới cái tên Robin Sparkles và có một bản hit mang tên "Let's Go to the Mall". Sau đó cô chuyển sang nhạc Rock dưới cái tên Robin Daggers. Tên đầy đủ của cô ấy, Robin Charles Scherbatsky Jr., được tiết lộ trong một tập mùa thứ 4 "Happily Ever After", giải thích rằng cha cô ấy thất vọng vì không có một người con trai. Cô cùng Barney đính hôn và sau đó lấy nhau ở cuối phần 9, nhưng sau đó, ở phân cảnh hé lộ tương lai, cả hai li dị sau 3 năm chung sống.
Jason Segel trong vai Marshall Eriksen: Bạn thân nhất của Ted Mosby (thỉnh thoảng bị quấy nhiễu bởi Barney). Marshall làm đám cưới với Lily, người mà anh yêu từ hồi học năm đầu đại học. Marshall, giống như Ted, không được sinh ra ở New York (St.Cloud, Minnesota), nhưng coi New York như là nhà của mình. Giấc mơ của anh ấy khi muốn trở thành một luật sự bảo vệ môi trường bị thất bại khi anh ấy không có đủ tiền để trả cho đám cưới với Lily, nên anh quyết định làm việc với Barney tại GNB và hối hận từng giây phút khi ở đó. Ở một phân cảnh trong tương lai, anh được chọn làm thẩm phán tại Tối cao Pháp Viện Hoa Kỳ.
Alyson Hannigan trong vai Lily Aldrin: Là một giáo viên mẫu giáo và là vợ của Marshall. Lily là một người hòa giải của nhóm, thường xuyên có mặt để giải quyết các vụ cãi nhau. Barney thường tìm đến cô như là một người để tâm tình, dù cô ấy rất tệ trong việc giữ bí mật. Cô ấy gặp Marshall hồi đại học và họ ở bên cạnh nhau từ đó. Lily là một người khá dữ và có ham muốn cao về giới tính và có những ham muốn tương tự như Barney. Trong mùa thứ 7, cô ấy có thai và có với Marshall một đứa con trai đầu tiên, Marvin Waitforit Eriksen. Giống như Barney, cô ấy là một người New York chính gốc. Trong mùa 9 và phân cảnh tương lai, cô có thai thêm hai lần nữa, là Daisy và một bé gái khác.
Neil Patrick Harris trong vai Barney Stinson: Là một người giữ một vị trí không ai biết là chức vụ gì tại ngân hàng Goliath National Bank và là người "anh em" của Ted. Vì cha của anh ấy từ bỏ anh khi là một đứa trẻ, Barney thường xuyên ở bên cạnh những người bạn của anh ấy. Anh là một tay lăng nhăng, dùng sự tinh quái của mình để quyến rũ nhiều phụ nữ để quan hệ tình dục và không có ý định dính chặt trong một mối quan hệ. Barney là một trong hai người trong nhóm mà thực sự đến từ New York (Lily là người thứ hai). Anh có tình cảm với Robin và cưới nhau ở phần 9. Tuy nhiên sau đó ở phân cảnh tương lai, hai người đã li hôn sau 3 năm chung sống. Vào năm 2020, anh có một đứa con gái ngoài giá thú từ mối tình một đên tên là Ellie.
Cristin Milioti trong vai Tracy McConnell (chỉ xuất hiện trong mùa 8&9),[45] là vợ tương lai của Ted, nhân vật The Mother. Milioti là nhân vật duy nhất được sáp nhập vào dàn nhân vật chính của phim.
